КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 15 сентября 2020 года N 15
О руководствах по оценке качества и исследованию биоэквивалентности отдельных групп лекарственных препаратов
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях обеспечения применения единых подходов к фармацевтической разработке, оценке качества и проведению фармакокинетических и клинических исследований биоэквивалентности отдельных групп лекарственных препаратов
рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при фармацевтической разработке, оценке качества и проведении фармакокинетических и клинических исследований биоэквивалентности блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, а также лекарственных препаратов для парентерального введения, покрытых оболочкой из наночастиц, и лекарственных препаратов на основе коллоидного железа для внутривенного введения применять руководства согласно приложениям N 1 и 2.
Председатель
Коллегии Евразийской
экономической комиссии
М.Мясникович
Руководство по оценке качества и исследованию биоэквивалентности блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов
1. При разработке технологий производства лекарственных препаратов с целью улучшения доставки малорастворимых, высокотоксичных и (или) нестабильных действующих веществ, для повышения адресной тканевой доставки и (или) повышения эффективности цитозольной доставки макромолекулярных лекарств предусматривается формирование блок-сополимерных мицелл.
Блок-сополимерные мицеллы - это самоорганизующиеся мицеллы, которые, как правило, получают из блок-сополимеров типа АВ (также возможны иные более сложные композиции блок-сополимеров). Для получения мицелл действующее вещество погружают во внутреннее ядро блок-сополимерного мицеллярного препарата посредством химической конъюгации или физического захвата. Блок-сополимеры с амфифильными свойствами спонтанно организуются в полимерные мицеллы в водной среде (подобная самоорганизация, как правило, происходит за счет гидрофобных взаимодействий). Для стимулирования мицеллообразования и повышения стабильности мицелл допускается использование других физико-химических процессов самоорганизации молекул (например, электростатического взаимодействия между заряженными блок-сополимерами и противоположно заряженными действующими веществами, образования комплексов "полимер - металл", образования водородных связей между молекулами). В отдельных случаях возможно придание системе дополнительных функциональных свойств, например за счет прицельной конъюгации молекул с блок-сополимером или за счет добавления другого гомополимера либо дополнительного стабилизатора для стабилизации мицеллы в целях модификации скорости высвобождения и (или) повышения нагрузки действующего вещества.
2. В блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратах действующее вещество может находиться частично в свободном состоянии (то есть не погруженным в мицеллу) в общей массе раствора.
3. Блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты состоят из блок-сополимерных мицелл, которые имеют прослеживаемую структуру: их внутреннее ядро, как правило, служит резервуаром действующего вещества и окружено наружной оболочкой из гидрофильных полимеров. Таким блок-сополимерным мицеллам можно придать требуемые химические свойства, чтобы обеспечить:
высокую стабильность мицелл после их разведения в инфузионном растворе и при последующем введении блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в организм человека вследствие низкой критической концентрации ассоциации для мицелл;
оптимальную фармакокинетику (адресную доставку действующего вещества);
контроль высвобождения действующего вещества.
Путем модификации химических свойств можно обеспечить медленную кинетику диссоциации таких блок-сополимерных мицелл.
4. Свойства блок-сополимерных мицелл отличаются от свойств обычных сурфактантных мицелл, используемых как средство захвата (солюбилизации, облегчения транспорта в организме) действующих веществ. Блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат в своем ядре может содержать дополнительные компоненты, включая химически связанное действующее вещество, которое в определенных случаях может быть ковалентно связано.
При проведении доклинических исследований установлено, что блок-сополимерные мицеллы способны преимущественно накапливаться в солидных опухолях вследствие сверхпроницаемости микрососудистого русла и нарушения лимфатического дренажа в них (так называемый эффект повышенной проницаемости и удержания).
5. Отдельные физико-химические свойства блок-сополимерных мицелл (размер, поверхностный заряд, состав и стабильность) могут быть важными параметрами безопасности и эффективности при всех предполагаемых показаниях для применения разрабатываемого мицеллярного лекарственного препарата.
6. Поскольку блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты имеют наноразмеры, содержат несколько компонентов и специально созданы для конкретного клинического применения, они относятся к нанолекарствам.
7. Настоящее Руководство содержит общие принципы фармацевтической разработки и оценки блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, а также базовые сведения о доклинических и ранних клинических исследованиях блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, созданных для модификации in vivo, фармакокинетики, стабильности и распределения погруженных или конъюгированных действующих веществ и не устанавливает продукт-специфичной стратегии оценки качества и доклинических или клинических характеристик блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов.
8. Положения настоящего Руководства в отношении блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов для внутривенного введения допускается применять к блок-сополимерным мицеллярным лекарственным препаратам с другими путями введения.
9. Ввиду сложной структуры блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, независимо от вида химической связи действующего вещества внутри них и (или) использования дополнительных стабилизаторов, для надлежащей оценки критических показателей и конкретных требований для каждого блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата разработчику (производителю) следует обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78. Разработчикам (производителям) блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов в рамках научного консультирования следует согласовывать новые методы для характеристики качественных и доклинических свойств блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, значимых для его предполагаемого клинического применения.
10. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"активность (выражаемая в единицах)" (potency) - количественная мера выражения биологической активности, основанная на характерном признаке блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, содержащего в качестве действующего вещества белковые молекулы, связанном с его биологическими свойствами;
"биологическая активность" (biological activity) - специфическая способность или свойство препарата оказывать определенный биологический эффект;
"блок-сополимер" (block copolymer) - более двух видов полимеров, соединенных серийно, например АВ-блок-сополимер или АВА-блок-сополимер (или другие). Блок-сополимер (мономер) является минимальной единицей, из которой изготавливается блок-сополимерная мицелла. Действующее вещество может быть химически связано с мономером;
"блок-сополимерная мицелла" (block copolymer micelle) - мицелла, состоящая из блок-сополимеров. Действующие вещества могут быть инкорпорированы во внутреннее ядро блок-сополимерной мицеллы посредством химической конъюгации (включая ковалентную конъюгацию) или физического захвата;
"блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат" (block copolymer micelle product) - лекарственный препарат, содержащий действующее вещество, блок-сополимеры и в определенных случаях другие ингредиенты;
"действующее вещество" (active substance) - соединение, проявляющее основной терапевтический эффект, являющееся низкомолекулярным химическим соединением, нуклеиновой кислотой или биологическим либо биотехнологическим соединением, включая пептиды и белки;
"количество (выражаемое по массе)" - физико-химическая мера содержания белка в блок-сополимерном мицеллярном лекарственном препарате, содержащем в качестве действующего вещества белковые молекулы;
"свободное действующее вещество" (free active substance) - действующее вещество, содержащееся в лекарственном препарате, которое не инкорпорировано в блок-сополимерную мицеллу посредством химической конъюгации или физического захвата и может высвобождаться из блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата после его введения (данное понятие не включает в себя действующие вещества, не связанные с белками плазмы и сыворотки).
11. Необходимо определить критические показатели качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, которые будут оказывать большое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства in vivo, способные повлиять на безопасность и эффективность блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.
12. Для обеспечения качества блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата критически важно правильно установить параметры, определяющие его значимые физико-химические свойства.
13. Типичными компонентами блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов являются действующее вещество, блок-сополимер и, в определенных случаях другие компоненты, такие как стабилизаторы.
14. Необходимо тщательно определять критические показатели качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, исходя из свойств конкретного препарата. Такими показателями могут служить:
содержание блок-сополимера и действующего вещества в блок-сополимерном мицеллярном лекарственном препарате. Их необходимо указывать как в молярном отношении, так и по массовой доле каждого компонента;
состав, средняя молекулярная масса и полидисперсность полимеров (гомополимеров, сополимеров и т.д.), используемых для синтеза блок-сополимеров (или конъюгатов "блок-сополимер - действующее вещество");
состав, средняя молекулярная масса и полидисперсность блок-сополимеров, используемых для создания блок-сополимерной мицеллы.
Необходимо подробно обосновать все выбранные диапазоны значений критических показателей.
15. Химический состав блок-сополимеров значительно влияет на физико-химические процессы, лежащие в основе самоорганизации полимера и, следовательно, размеры и физико-химические характеристики, а также стабильность in vitro и in vivo образующихся мицелл.
Ключевыми показателями качества компонентов, входящих в состав блок-сополимеров, являются:
химическая структура блок-сополимеров;
химическая природа и стабильность химической связи для конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество";
профиль примесей (например, макромолекулярных примесей).
16. Критическое значение для установления характеристик готового блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата имеют следующие показатели качества:
а) связанные с блок-сополимерной мицеллой:
размер блок-сополимерной мицеллы (среднее значение размера мицеллы и профиль распределения мицелл по размерам);
морфология;
-потенциал;
прочие поверхностные свойства (например, лиганд для таргетирования);
ассоциационное (агрегационное) число;
концентрационная зависимость наноструктуры (в некоторых случаях ее выражают в виде критической концентрации мицеллообразования или критической концентрации ассоциации, при этом у отдельных блок-сополимеров эти параметры очень низкие и не поддаются определению с использованием современных аналитических методов);
лекарственная нагрузка;
свойства поверхности;
химическая структура;
физическое состояние действующего вещества;
стабильность блок-сополимерной мицеллы в плазме и (или) значимой среде in vitro;
высвобождение действующего вещества in vitro из блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в плазме и (или) значимой среде;
деградация блок-сополимера в плазме и (или) значимой среде in vitro;
б) связанные с процессом производства мицелл:
валидированный процесс восстановления;
валидированный процесс обеспечения стерильности;
в) связанные с поведением мицелл in vivo:
осмолярность;
доля действующего вещества, связанная (ассоциированная) с поверхностью;
скорость и место высвобождения действующего вещества;
скорость и место деградации блок-сополимера.
17. С целью прогнозирования стабильности in vivo необходимо разработать и валидировать методы высвобождения in vitro, обладающие необходимой надежностью и дискриминационной способностью, позволяющие моделировать высвобождение действующего вещества из блок-сополимерной мицеллы в физиологически (клинически) значимых средах. Необходимо подтвердить пригодность оценки подобного высвобождения лекарства в результате испытания in vitro для его использования при контроле качества лекарственного препарата. При этом установить корреляцию in vitro - in vivo удается не всегда.
18. Если блок-сополимерный компонент (а не действующее вещество) обладает собственной биологической активностью, которая будет оказывать влияние на клиническую эффективность и (или) безопасность, в рамках установления характеристик такого компонента необходимо оценить его активность и физико-химические свойства, критичные для его биологической активности.
19. На основе параметров, выбранных для характеристики лекарственного препарата, включая описанные в пунктах 16-17 настоящего Руководства и исходя из особенностей разработки лекарственного препарата разработчик (производитель) обязан определить перечень валидированных исследований, которые надлежит проводить на рутинной основе в отношении блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.